Медиапространство пестрит новостями об обнаружении новых мишеней для лечения нейрозаболеваний, но препаратов так и нет — в чем проблема? Почему биотех-компании и фарма сворачивают исследования в области мозга (что? нет!). И есть ли шанс разобраться, как лечить сбои в нейронной деятельности? Отвечает профессор биологии и директор Института нейронаук Калифорнийского технологического института, эксперт в нейробиологии эмоций, спикер TED Дэвид Андерсон в книге «Природа зверя».
Знаем о мозге больше, а исследований лекарств от нейрозаболеваний все меньше. Почему?
За последние десятилетия фармакологические компании предприняли многочисленные усилия, чтобы использовать фундаментальные знания нейронауки (особенно в области химии мозга) для разработки новых средств лечения психических заболеваний. К несчастью, как уже говорилось, большинство этих попыток провалились, чаще всего — на последней стадии клинических испытаний, где оценивается реальная эффективность препарата в лечении заболевания. А поскольку каждая неудачная попытка обходилась в сотни миллионов долларов, ряд фармакологических компаний отказались от поиска новых психотропных препаратов, более того, многие из них вообще отказались от изучения мозга (в том числе для поиска лекарств против таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона) и полностью закрыли свои нейробиологические подразделения.
Почему поиск таких новых медикаментов потерпел полный крах, несмотря на растущее количество наших знаний о работе мозга?
Часто приводится объяснение, что нейробиологи, пытаясь разобраться в психических расстройствах, образно говоря, направляют свои усилия не в то филогенетическое русло. Согласно этому утверждению, мозг грызунов (не говоря уже о мозге дрозофилы) настолько эволюционно далек от мозга человека, что просто бессмысленно моделировать психические заболевания на этих животных. К примеру, как должна выглядеть крыса с депрессией? У крыс и мышей вообще бывает депрессия? Как мы узнаем, если она есть? Конечно, вы можете накормить крысу препаратом на основе флуоксетина или ввести его инъекцией. Если вы это сделаете и затем поместите крысу в бассейн с водой, то она будет плавать дольше, чем плавала бы без приема препарата. Но как это поможет подростку из примера в начале главы [с депрессией]? Каждый любящий родитель хочет вылечить своего ребенка от депрессии, а не сделать его таким олимпийским чемпионом по плаванию, как Майкл Фелпс (который, кстати, тоже страдает от депрессии).
Если не крысы и мыши, то, может быть, обезьяны, в том числе шимпанзе? Они больше похожи на нас и, возможно, страдают от депрессии , запертые в клетках зоопарка, вынужденные целыми днями наблюдать, как маленькие приматы без шерстяного покрова им машут, кричат и строят рожи. Звучит разумно. Но это долго: проходит много времени, прежде чем животное достигает половой зрелости и производит на свет потомство. С ними сложно и очень дорого работать, а многие люди вообще возражают против экспериментов на них именно потому, что обезьяны так похожи на людей. Кстати, шимпанзе нельзя использовать в качестве экспериментальных объектов, даже если речь идет о лечении заболеваний, угрожающих жизни.
Существуют попытки разработать модели для изучения психических заболеваний на нечеловекообразных приматах, таких как карликовые игрунки. Но эти работы находятся еще в зачаточном состоянии, и мы пока слишком мало знаем о естественном поведении интересующих нас игрунок, чтобы точно сказать, станут ли они лучшей моделью для изу чения психических расстройств человека. И даже игрунок очень дорого содержать, и трудно получить к ним доступ: в настоящее время с ними могут работать лишь несколько лабораторий, располагающих необходимым специализированным оборудованием, а не тысячи научных групп, которые используют крыс или мышей.
Что же нам остается? Похоже, мы оказались межу молотом и наковальней: животные, с которыми просто работать (например, грызуны), видимо, не подходят в качестве хорошей модели для психических заболеваний, а на животных, которые могли бы стать хорошей моделью (например, на приматах), сейчас сложно проводить такие исследования. Есть ли какой-то способ двигаться вперед?
С другой стороны, есть мнение, что проблема не в животных, а в том, что мы моделируем на них не те заболевания. Возможно, грызуны могут быть полезны для понимания не всех, но некоторых видов психических расстройств. Кажется разумным использовать этих животных для изучения заболеваний, в основе которых лежат нарушения мозговых систем, контролирующих эволюционно древние эмоции — страх , тревогу и агрессию. С другой стороны, такие заболевания, как шизофрения, биполярное расстройство и пограничное расстройство личности, могут быть связны с когнитивными нарушениями в эволюционно более молодых корковых структурах, поэтому их не так эффективно моделировать на грызунах.
Кроме того, мы, вероятно, сильно недооценили сложность мозга и поведения грызунов, и наши неудачи могут, хотя бы отчасти, быть связаны не только с эволюционной дистанцией между грызунами и людьми, но и с поверхностным и упрощенным подходом. С этой точки зрения проблема не в том, что мы изучаем мышей, хотя должны были бы исследовать обезьян, а в том, что мы все еще не знаем, как изучать поведение обоих этих видов детализированными, объективными и количественными методами, необходимыми для понимания механизмов контроля в мозге эмоциональных состояний в их адаптивной и дезадаптивной формах. И это препятствие можно устранить.
Надежда есть! Как все исправить?
Хотя за последние десятилетия множество попыток получить новые эффективные психиатрические препараты закончились неудачей, у нас появились и новые причины надеяться. Важно, получится ли изменить парадигму, с которой мы подходим к этой проблеме. Ниже я опишу некоторые из этих новых задач и возможностей.
В первую очередь я сосредоточусь на нейробиологических («сверху вниз») подходах к этой проблеме. Они начинаются с попыток понять, как факторы риска психических заболеваний, такие как стресс, могут менять поведение и работу нейронных систем, которыми они управляют. Однако я также упомяну и новые разработки на основе генетических («снизу вверх») подходов к изучению психических заболеваний. Эти подходы позволяют выявить гены, повышающие риск развития определенных психических расстройств у людей, а затем с помощью исследований на животных изучить функции кодируемых этими генами белков, а также нейронов и нейронных цепочек, где они работают. Таким образом можно понять, как такие гены влияют на мозг.
В конечном счете, чтобы мы могли достичь успеха, подходы «сверху вниз» и «снизу вверх» должны встретиться где-то посередине. Я предлагаю ряд изменений, которые стоит использовать при изучении биологических основ психических расстройств на экспериментальных животных (в первую очередь на мышах, но то же самое можно применить и к нечеловекообразным приматам), чтобы достичь цели.
1. Прекратить попытки воспроизведения конкретного психического заболевания на грызунах.
Большинство неудачных психиатрических препаратов были проверены на животных моделях определенных психических расстройств, для лечения которых предназначался препарат, — то есть на крысах или мышах, которые ведут себя так, как будто у них есть это заболевание. А точнее, которые ведут себя так, как, согласно нашим представлениям, они должны себя вести, имея такое заболевание. Этот подход неудачен сразу по двум причинам. Во-первых, мы не знаем, что вызывает большинство психических заболеваний у людей, поэтому нам сложно смоделировать их у грызунов. Исключение составляют психические болезни, вызванные генетической мутацией у человека. Но и в этом случае даже у людей большинство таких мутаций не гарантируют развития заболевания, то есть, если у вас есть такая мутация, это не значит, что вы заболеете с вероятность 100%. Мутации просто повышают риск развития заболевания.
Во-вторых, как мы уже видели, психические расстройства определяются и классифицируются в руководстве DSM по своим симптомам, а не по причинам. Психиатр оценивает симптомы, устно опрашивая пациента. Мыши и обезьяны не могут говорить, поэтому для оценки «симптомов» психических заболеваний у животных моделей используют примитивные поведенческие тесты. Большинство этих тестов не специфичны для определенного заболевания. Например, тест, имеющий скучное название «предстимульное торможение акустической стартл- реакции» (ПСТ), используют для моделирования симптомов аутизма и шизофрении у мышей. Однако только потому, что у пациентов с шизофренией изменяется реакция в ПСТ-тесте, нельзя сделать вывод, что у животных, у которых также меняется реакция в этом тесте, будет мышиная или обезьянья версия шизофрении (или аутизма). Итак, что нам стоит делать вместо создания моделей определенных психических расстройств на мышах?
В 2012 году в авторитетном журнале Neuron доктор Стори Лэндис, возглавлявшая тогда Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, и доктор Томас Инсель, руководивший Национальным институтом психического здоровья, убедительно написали об этом в редакторской колонке. По их словам, нейробиологам, которые проводят эксперименты с животными, необходимо сосредоточиться на изучении фундаментальных принципов контроля базовых процессов в мозге, таких как принятие решений , обучение и память, обработка сенсорной информации, мотивация и управление движениями, используя для этого методы каузальной нейронауки и регистрацию активности большого количества отдельных нейронов. Не вижу причин, почему в этот список нельзя включить и эмоциональные состояния в их адаптивной и дезадаптивной формах.
2. Использовать искусственный интеллект (ИИ) для анализа природного поведения животных.
Мы знаем, что некоторые факторы, например посттравматический или физиологический стресс, увеличивают риск развития психических заболеваний у людей. Стресс оказывает сильное влияние и на поведение животных. Но вместо того, чтобы пытаться заставить мышь в состоянии стресса вести себя так, как ведет себя человек в состоянии стресса, нам следует лучше разобраться в том, как стресс влияет на естественное поведение мышей.
Недавние разработки по применению машинного зрения и машинного обучения (их часто называют ИИ) заметно улучшили нашу способность объективно количественно оценивать поведение животных в лабораторных тестах. На видео снимают, как мыши в своих клетках взаимодействуют с объектами или другими мышами. Затем кадры из этих записей загружают в компьютер, который выявляет отчетливые повторяющиеся закономерности в активности, не имея предвзятости, свой ственной наблюдателю-человеку. Как только такие элементы поведения выделены, можно оценивать, как на них влияет стресс или введение определенных препаратов. Затем можно попробовать соотнести эти изменения в поведении с изменениями в активности мозга и выявить причинно-следственные связи, повлияв на активность мозга изнутри и посмотрев, вызовет ли это такие же изменения в поведении.
3. Использовать обширное сканирование активности мозга для сравнения реакции человека и животных на факторы риска для психических расстройств.
Проблема использования поведенческих показателей — независимо от того, насколько они объективны, — для моделирования человеческих психических расстройств на животных заключается в том, что у людей и мышей (или обезьян) разное видоспецифическое поведение. Например, мыши часто трясут хвостом, когда находятся в состоянии стресса или чувствуют угрозу. У человека нет хвоста, которым можно было бы трясти.
А вот в активности мозга, напротив, можно найти общие закономерности у мышей и у людей, когда они находятся в состоянии стресса или чувствуют угрозу, поскольку внутренние эмоциональные состояния могут изменяться сходным образом и это, соответственно, отражается на активности мозга. Например, и у грызунов, и у людей в ответ на угрожающие стимулы наблюдается усиление активности миндалевидного тела, хотя их оборонительное поведение может различаться.
В принципе, такие межвидовые сравнения можно проводить гораздо более широко и системно, чем это делалось до сих пор. Например, есть вариант использовать новые технологии визуализации или записи электрической активности одновременно многих областей мозга, как сделал психиатр и нейробиолог из Университета Дьюка доктор Кафуи Дзирасас животными, подвергшимися воздействию разных факторов, вызывающих стресс. Затем с помощью томографических методов сравниваются изменения, которые наблюдаются у животных, с тем, что можно увидеть в мозге человека, подвергшегося стрессу. Этот подход позволяет узнать, например, будет ли длительная социальная изоляция вызывать схожие изменения в активности одних и тех же структур мозга у людей и у мышей (или обезьян ).
Если все сложится удачно, то такие исследования позволят получить, по сути, биомаркер для определенных состояний, основанный на активности мозга. Тогда потенциальные лекарства или оптогенетическую стимуляцию можно проверять не только на способность исправлять дезадаптивные отклонения в поведении, но и на способность исправлять неадекватную активность мозга. И в случае успеха такие препараты (или их модификации) будут хорошими кандидатами для тестирования на людях.
4. Идентифицировать типы нейронов, которые имеют отношение к психическим заболеваниям, и искать в этих клетках новые молекулярные мишени для лекарственных препаратов.
Мы находимся в самом разгаре революционных изменений в поиске и классификации разных типов клеток в мозге человека и других животных. Эта революция стала возможной благодаря использованию новейшей технологии секвенирования очень небольшого количества РНК для сравнения молекулярных «отпечатков пальцев» у разных типов клеток в данном мозге. С помощью этого метода выяснилось, что только в зрительной коре мышей есть сотни разных типов нейронов, а в гипоталамусе их около 400. Эту новую сокровищницу ценнейшей информации можно потенциально использовать в нейротерапевтических целях следующим образом.
Вначале, объединив такой молекулярный анализ и данные по нейронной активности у животных, можно определить, влияет ли стресс (или другие известные факторы риска развития психических заболеваний у человека) на клетки мозга определенного типа. Хорошо известно, что при некоторых нейродегенеративных заболеваниях страдают определенные нейрон ы: например, при болезни Паркинсона — дофаминовые нейроны, при боковом амиотрофическом склерозе(БАС, также известен как болезнь Лу Герига) — мотонейроны.
Возможно, аналогичным образом некоторые формы хронического стресса изменяют активность определенных типов клеток в конкретных областях мозга, таких как миндалевидное тело и гипоталамус. В принципе, это можно протестировать на животных. И если удастся идентифицировать подобные типы клеток у мышей, то затем можно определить, существуют ли соответствующие им нейроны в мозге человека, сопоставив молекулярные «отпечатки пальцев» у человеческих и мышиных клеток в интересующей нас области мозга. Определив общие для эволюционно далеких организмов типы нейронов, которые предположительно связаны с заболеванием, можно начать искать в их молекулярном арсенале, состоящем из тысяч разных генов, которые экспрессируются (работают) в этих клетках, определенные белки-мишени для новых препаратов.
Когда я говорю «мишень», то имею в виду некоторое подобие стыковочного узла — белка, с которым связывается препарат и изменяет его работу, увеличивая или снижая его активность. Химики должны разработать и создать такой препарат, биохимики — проверить его на специфичность связывания, а нейробиологи — определить влияние на поведение. Среди таких мишеней могут быть расположенные на внешней поверхности нейронов белки — рецепторы к определенным веществам, например дофамину, серотонину или нейропептидам. Как мы увидим в следующем пункте, поиск можно сузить, используя данные генетических исследований человека, в которых показано участие определенных генов и кодируемых ими белков в развитии некоторых психических заболеваний.
5. Использовать данные генетических исследований человека, чтобы выявить гены, которые могут служить биологическими маркерам и или мишенями для разработки новых препаратов или для создания генетических моделей психических заболеваний на животных.
Благодаря быстрому развитию технологии секвенирования ДНК и генотипирования (которая, например, используется для поиска предков такими компаниями, как 23andMe) за последнее десятилетие значительно улучшились наши возможности по выявлению наследственной предрасположенности к развитию таких психических заболеваний, как шизофрения , биполярное расстройство и аутизм. Эти достижения позволили проводить генетические исследования психических расстройств у человека быстрее и дешевле, чем когда-либо раньше, а масштаб исследований возрос от тысяч участников до многих десятков и сотен тысяч. Такое увеличение масштабов оказалось очень важным, так как стало ясно, что генетические вариации, связанные с заболеваниями, встречаются редко и крайне неоднородны. Поэтому для поиска этих генетических иголок в стоге сена нужны огромные массивы данных как от здоровых, так и от больных людей. Такой подход позволяет выявить множество факторов риска для психических заболеваний, например депрессии, шизофрении и аутизма, в крупномасштабных проектах таких учреждений, как Центр психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда. На понимание механизмов психических расстройств и подходы к их лечению подобные психиатрические генетические исследования могут повлиять разными способами.
Во-первых, поскольку в таких работах нет предварительных предположений, какие именно гены будут важны, в них можно выявить неожиданные генетические факторы риска для психических заболеваний. Это позволяет ученым искать ключи во всех темных закоулках, а не только под фонарем, где светло. Во многих случаях найденные гены — не единственная причина, вызывающая болезнь, но тем не менее они вносят свой вклад. Часто они кодируют белки, которые играют важную роль в работе мозга.
В свою очередь, эти белки могут стать молекулярными мишенями для препаратов, снижающих риск психических заболеваний, точно так же как прием статинов уменьшает уровень холестерина, снижая риск сердечно- сосудистых заболеваний. Например, если есть данные, что для определенного психического расстройства фактором риска является повышенное содержания некоего белка, то можно разработать препарат, снижающий активность этого белка.
Во-вторых, гены могут служить новыми биологическими маркерами для выявления людей с риском развития определенных психических заболеваний. Эти маркеры могут стать ранними сигналами, предупреждающими о вероятности развития заболевания, что позволит принять профилактические меры. Подобным образом маркеры диабета могут побудить человека снизить потребление сахара и увеличить физическую нагрузку. Кроме того, они потенциально способны помочь врачам лучше классифицировать пациентов с определенным психическим диагнозом (например, с большим депрессивным расстройством) на подгруппы, которые могут различаться течением болезни или оптимальным способом лечения. Аналогично секвенирование ДНК раковых клеток позволило разделить пациентов с опухолью в одном и том же органе (например, в молочной железе) на генетически разные группы и подобрать для каждой свое лечение, а не давать всем один и тот же препарат.
И наконец, эта информация могла бы пригодиться, чтобы определить, на какие группы пациентов, в зависимости от их генетики, наиболее эффективно подействует лекарство, что может быть крайне важно для клинических испытаний новых препаратов. Это повысит вероятность выявления статистически значимого эффекта и снизит количество неудач, встречающихся на последнем этапе испытаний из-за генетической неоднородности группы.
В-третьих, открытие новых факторов риска позволяет с помощью генной инженерии создать мышей или обезьян с такими же генетическими вариантами, как и у людей. Такие модельные «генокопии» можно изучать с помощью методов каузальной нейронауки, чтобы понять, как эти варианты (генотип) изменяют активность мозга и поведение (фенотип). Подобные исследования также позволяют выявить внутренние физиологические изменения (иногда их называют эндофенотипом), например специфические изменения уровня определенных гормонов в кровотоке или других биологических маркеров, которые проще оценить, чем активность мозга или поведение (особенно в больших выборках животных). Это упрощает поиск эффектов от новых потенциальных препаратов на таких моделях.
Как уже говорилось, наиболее важное применение генетики человека — это возможность на самом деле излечивать психические заболевания или снизить риск их возникновения. Такая возможность появится, если будет показано, что определенный генетический вариант (мутация), специфически связанный с психическим заболеванием, служит его непосредственной причиной или увеличивает риск его развития. Далее, используя методы молекулярной биологии , надо выяснить, как такая мутация влияет на белок, который кодируется данным геном. Например, она может делать белок неактивным, гиперактивным или изменять его функцию. Как только это станет известно, исследователи смогут использовать эту информацию для разработки способа лечения, который устранит влияние мутации. Например, если из-за мутации белок неактивен, можно обеспечить пациента активным, не мутировавшим белком с помощью генной терапии. А если мутация делает белок более активным, то можно найти препарат, снижающий активность мутантного белка.
Комментарии (0)