Что можно узнать о себе, расшифровав ДНК?

Инструкция к моему организму находилась на маленьком серебристом жестком диске, почти таком же тонком, как и мое свидетельство о рождении. Мне пришло в голову, что однажды его можно будет использовать, чтобы клонировать мои органы или даже всего меня. Если мне понадобится напечатать на 3D-принтере почку или сердце, на этом жестком диске можно найти все гены, чтобы получить совместимые ткани, вся необходимая информация была там.

Моя мать была из евреев-ашкенази , и в 40 лет у нее диагностировали рак груди. Опухоль была обнаружена рано при тщательном мануальном осмотре и была хирургически удалена до того, как рак успел бы распространиться в лимфоузлы или другие области организма. Мать полностью восстановилась, и, хотя с того времени прошло уже почти 40 лет, у нее не появилось ни новой опухоли в груди, ни вторичных метастазов. Рак груди часто встречается у евреев-ашкенази, у моей матери были все основания просить, чтобы страховая компания оплатила анализ на гены, связанные с этим заболеванием. Но мать так никогда и не прошла генетическое тестирование.

Поскольку я был ее сыном, риск получить в одном из BRCA-генов мутацию, повышающую вероятность возникновения рака груди, яичников и поджелудочной железы, составлял от 4 до 13%. Мог ли у меня быть повышенный риск возникновения рака поджелудочной железы? Или, что еще хуже, мог ли я передать мутацию в гене BRCA своим дочерям?

По отцовской стороне в моей семье у мужчин повышенный уровень холестерина, хотя у нас и нет ранних инсультов, инфарктов и аневризм аорты. Могут ли у меня быть мутации в генах семейной гиперхолестеринемии LDLR , APOB или PCSK9 ? Поскольку сейчас есть эффективные препараты для лечения этого заболевания, выявление мутации помогло бы мне сохранить здоровье в старости. Вот только стоимость этих лекарств может быть непомерной. Не получится ли так, что я спущу все пенсионные накопления своей семьи на препараты, которые мне на самом деле не нужны, учитывая высокую продолжительность жизни по отцовской линии, несмотря на повышенный уровень холестерина?

Секвенирование показало, что у меня не было мутации ни в BRCA-генах, ни в других генах, связанных с гиперхолестеринемией . Но один момент меня озадачил. В отчете было указано, что у меня явная мутация в хорошо известном гене, вызывающая заболевание, даже если только одна копия дефектна.

При синдроме Коффина — Сириса наблюдаются дефекты лица и мизинцев рук. У плода с этим синдромом в процессе развития гибнут клетки наружной части руки. Соответственно, ребенок рождается без мизинцев рук, а иногда и ног. Аналогично во время внутриутробного развития определенные черты лица становятся более выраженными. У людей с таким синдромом широкий рот и переносица, полные губы, в отдельных случаях встречается вздернутый нос и открытые вперед ноздри, длинные ресницы и густые, темные, изогнутые брови, которые выглядят нарисованными графитовым карандашом.

Для начала я осмотрел свои руки. Десять пальцев на руках, десять — на ногах, все на месте. Для надежности я пересчитал дважды. Далее я поступил так же, как поступил бы любой уважающий себя генетик. Я взял свой iPad, открыл приложение Face2Gene и сделал селфи.

Face2Gene использует передовые алгоритмы распознавания лица, которые изначально были предназначены для поиска террориста в толпе, для диагностики генетических заболеваний, которые вызывают специфические изменения лица, как, например, «нарисованные» брови и полные губы при синдроме Коффина — Сириса.

Однако программа Face2Gene, по-видимому, решила не согласиться с моей ДНК по поводу синдрома Коффина — Сириса , подтверждая мои подозрения, что в процессе секвенирования или обработки информации что-то пошло не так.

Кроме того, мутация в ARID1А вызывает когнитивные нарушения, то, что раньше называли олигофренией. Такое встречается почти у всех людей с этим синдромом. Также должны нарушаться речевые способности, причем воспроизведение речи страдает сильнее, чем восприятие. К числу других симптомов относится низкий рост (в чем-то верно для меня) и потеря слуха (пока я слышу неплохо, но жена убеждена, что у меня серьезное расстройство слуха, хотя, наверно, это можно связать с Y-хромосомой у всех женихов и мужей). И в довесок повышенный риск развития рака печени.

Итак, что же все это значит? Может быть, у меня есть мутация в ARID1А, которая из-за какой-то случайности никак не проявилась? В принципе возможно, чтобы в генетическом окружении встретилась комбинация таких аллелей , которые, сложно взаимодействуя, смогли подавить проявление синдрома Коффина — Сириса . На языке генетических терминов такое явление называется неполной пенетрантностью , когда у человека есть мутация, но нет очевидных признаков заболевания.

Но тем не менее эта мутация может передаваться по семейному дереву дальше и вызвать неприятности у будущих поколений. Известно, что многие генетические мутации иногда «пропускают» поколения по причине неполной пенетрантности.

Я подумал, не написать ли мне научное сообщение о своем клиническом случае. Однако у меня две здоровые дочери, у которых, как и у моих родителей и братьев, нет никаких признаков синдрома Коффина — Сириса . Тут мой скептицизм уже зашкаливал.

Я сталкивался с подозрительными результатами и раньше у других пациентов. Когда врач смотрит на результаты анализа, а затем на пациента и понимает, что что-то тут не так, то надо подумать, не может ли быть, что анализ проведен недостаточно качественно или что образцы перепутались.

И опять я поступил так, как должен поступать любой уважающий себя генетик. Я повторно сдал кровь, и мою ДНК повторно секвенировали, чтобы подтвердить синдром Коффина — Сириса . Этот анализ показал, что мутация в ARID1А, изначально найденная при полногеномном секвенировании, была просто ошибкой, ложноположительным результатом, который тем не менее смутил и встревожил меня, а также повлек дополнительные ненужные тесты и денежные траты.

Первое секвенирование моего генома обошлось мне примерно в $2750. Позже мой геном секвенировали в другой лаборатории с более высоким уровнем контроля качества, и это стоило около $5000. Эта версия пришла на iPad со специальным геномным приложением. Я вручную проверил первичные данные, прежде чем смотреть, что там нашлось. Общая глубина покрытия была намного лучше (более чем в 40 раз), и по ряду дополнительных признаков я смог убедиться, что эта последовательность действительно моя. Это был геном мужчины (верно!). В нем были десятки аллелей , частота которых выше у евреев-ашкенази , что соответствует моему этническому происхождению.

В общей сложности у меня было идентифицировано около 4 млн нуклеотидных замен. Среди этого множества лишь немногие предположительно имели хоть какое-то отношение к здоровью. Большинство просто составляли длинный список генетических изменений, значение которых не ясно, по крайней мере в настоящее время. Просматривая этот список, я мог лишь пожать плечами и понадеяться, что медицинская генетика еще при моей жизни сумеет понять, какое значение имеют эти варианты, если это не бессмыслица и они вообще имеют какое-то значение.

Около 25 000 таких вариаций найдено в моем экзоме . В отличие от стандартного генетического набора Homo sapiens у меня примерно в 80 генах, в одной или в обеих копиях были изменения, мешающие производить белок, потому что в этих генах появились новые стоп-кодоны. Когда информация с гена скопирована на информационную РНК и по ней начинает синтезироваться белок, появление нового стоп-кодона означает, что процесс прервется в этом месте и белок не будет синтезирован до конца. Если мы возьмем слово «геном» для иллюстрации, то ошибки такого рода приведут к тому, что мы получим лишь фрагмент «гено». Точно так же у меня было около 30 генов, в которых мутация испортила стоп-кодон и белок получался длиннее, чем надо. В нашем примере вместо слова «геном» получился бы неологизм «геномаут». Однако для меня было важно, что в настоящее время никакие из этих укороченных или удлиненных белков не имеют значения для здоровья.

Поэтому сейчас они лишь удовлетворяют мое генетическое любопытство. Например, интересно, что я не чувствую многие серные запахи и у меня повреждены несколько генов ольфакторных (запаховых) рецепторов. Что ж, возможно, мне следует записаться на исследование по генетике обоняния или основать компанию по производству препаратов, блокирующих восприятие неприятных запахов. Но в остальном эта информация не имеет отношения к медицине, по крайней мере пока.

Неандертальцы — вымерший вид человека, у них примерно один из 300 нуклеотидов отличается от тех, что имеются у современного вида Homo sapiens. Оказалось, что содержание неандертальской ДНК в моем геноме было чуть выше среднего уровня, составляющего немного менее 2%. Значит, предположительно, у моей семьи есть далекие неандертальские родственники, жившие около 50 000 лет назад.

В длинном списке моих аллелей был вариант кожного белка кератина , который делает кожу, волосы и ногти более устойчивыми к низким температурам. Многие нуклеотидные особенности соответствовали тому, что моя мать говорила все время: я — еврей-ашкенази . Кроме того, я, несомненно, был одним из удивительно большого числа потомков Чингисхана ,который жил примерно 30 поколений назад. Генеалогические ДНК-исследования свидетельствуют, что он и его наследники оплодотворили тысячи женщин по мере того, как полчища монголов продвигались из Азии в Европу. Эта генетическая информация сейчас содержится у 0,5% населения Земли. И хотя неизвестно, какая именно ДНК была у Чингисхана, потому что нет ее образцов, мы знаем, что эта ДНК распространялась через Евразию тем же путем, что и монголы с Чингисханом. У меня есть много известных, но не связанных со здоровьем аллелей , имеющих слабое влияние. Например, в моем геноме записано, что у меня выделяется ушной серы больше среднего. Есть аллели, соответствующие моим карим глазам и каштановым волосам. Я приберегаю эти фрагменты личной информации для светской болтовни.

Однако, когда я переключил внимание на конкретные мутации в генах, которые однозначно вызывают заболевания, то обнаружил, что у меня нет ни одной такой. Моей первой реакцией было небольшое разочарование, что я потратил время, деньги, усилия и не нашел ничего очевидно полезного для поддержания хорошего здоровья. Конечно, я понимал, что должен быть счастлив из-за такого результата. Отсутствие мутаций, связанных с повышенным риском развития раковых или неврологических заболеваний, безусловно, положительный результат.

В будущем некоторые из этих результатов могут пригодиться, если когда-то мне назначат определенные лекарства. Если я когда-нибудь подхвачу гепатит C, то у меня есть аллель
гена IL-28B , и можно предположить, что при заражении вирусом гепатита C я с большей вероятностью смогу дать отпор естественным образом, уничтожить вирус и не заболеть. Это значит, что мне может не понадобиться лечение. Кроме того, наличие этого варианта гена свидетельствует, что если после воздействия вируса гепатита C у меня все-таки разовьется заболевание, то я с большей вероятностью могу вылечить его с помощью препаратов интерферона и рибавирина. Это потенциально полезная информация, поскольку некоторые лекарства имеют неприятные побочные эффекты, в том числе ломоту, как при тяжелом гриппе. Зная, что я, скорее всего, получу пользу от этих препаратов, мне будет легче перетерпеть эти неизбежные побочные эффекты.

Далее я посмотрел на аллели , которые могут повлиять на мою семью. Я был рад за моих двух дочерей, так как, несмотря на то что у моей матери был рак груди, у меня нет мутации ни в одном из дюжины с лишним генов, которые связаны с повышенным риском рака груди и яичников, в том числе в печально известных BRCA1 и BRCA2.

Однако я обнаружил, что я носитель четырех рецессивных заболеваний, которые могут проявиться в следующих поколениях. Это значит, что у меня есть по одной нормальной и одной мутантной копии этих генов. У каждой из моих дочерей есть 50%-ная вероятность получить мутантную копию. Это может создать проблемы для их потомков, если у отцов их детей будут мутации в тех же генах. И хотя этот риск и так небольшой, благодаря генетическому тестированию, в будущем мои дочери и их супруги могут свести до нуля вероятность того, что у их детей (моих внуков) проявятся эти рецессивные заболевания.

Первая рецессивная мутация, которую я увидел, была в гене ASPA . Она многократно обсуждалась в научной литературе. У детей, имеющих два мутантных аллеля этого гена, нарушена работа фермента аспартоацилазы, и вещество под названием N-ацетиласпартат накапливается по всему телу. Это особенно токсично для клеток, образующих защитный материал миелин , который важен для правильного функционирования нервной системы и работает как изоляция на электрических прово-
дах. Такое заболевание называется болезнь Канавана. У детей с этим заболеванием вырастает более крупная голова и часто уже в возрасте до шести месяцев проявляется задержка развития. Когда дети становятся старше, им бывает сложно сидеть, ходить и говорить. Многие дети умирают от болезни Канавана в подростковом возрасте или даже раньше. Та конкретная мутация, которая была у меня, встречается среди европеоидов реже, чем в 1 случае на 10 000, однако среди детей с синдромом Канавана она была замечена ранее не менее дюжины раз. Вторая мутация, которую я заметил, была в гене DHCR7 , который влияет на способность организма синтезировать холестерин. Наличие двух мутантных копий этого гена вызывает синдром Смита — Лемли — Опица , названный так в честь американского, бельгийского и немецкого ученых, которые его открыли. Это заболевание связано с синтезом холестерина, который важен для развития плода, в особенности его мозга.

Нарушение выработки холестерина мешает нормальному производству миелина , важнейшей жировой субстанции, котораработает как изоляция и не дает пересекаться различным нейронным «проводам». При синдроме Смита — Лемли — Опица наблюдается умственная отсталость, расщепление верхней губы и у некоторых детей формируются наружные половые органы промежуточного типа. Многие дети с этим синдро-мом необычайно агрессивны и склонны к самоповреждениям. Наблюдаются специфические нарушения, которые схожи с расстройством аутистического спектра, в том числе ритмичное
раскачивание верхней части тела и характерные движения пальцев. Та мутация, которая была у меня, встречается у 1–2% представителей европеоидной расы. Поскольку такой синдром с большой вероятностью приводит к гибели плода, то носитель двух мутантных копий встречается реже, чем 1 на 10 000 новорожденных.

Кроме того, у меня была мутация в гене NEU1 . Этот ген кодирует фермент нейраминидазу , которая расщепляет еще один тип липидных отходов. Когда повреждены обе копии гена,
возникает заболевание муколипидоз . При муколипидозе происходит дегенерация мышц и мозга и увеличение печени и макрофагов селезенки за счет накопления жировых отходов, которые не могут быть переработаны, так же как и при болезни Гоше . Лабораторные эксперименты показали, что, когда в гене NEU1 имеется эта мутация, белок не складывается в правильную форму, которая необходима для связывания и расщепления липидов.

Моя четвертая рецессивная мутация была в гене ATP7B . Этот ген кодирует белок, который работает как сливной насос, откачивая медь из клеток. Нам всем жизненно необходимо получать немного меди с пищей, но ее избыток токсичен. Когда этот насос плохо работает, чрезмерное количество меди может накапливаться в печени , мозге и других органах, приводя к синдрому, который называется болезнь Вильсона — Коновалова . У пациентов с таким заболеванием может образовываться характерное зеленовато-бурое кольцо вокруг радужной оболочки глаза, когда там накапливается медь. Наблюдаются такие симптомы, как желтуха, повышенная утомляемость,вздутие живота, депрессия, перепады настроения, неуклюжесть и дрожание рук. Моя конкретная мутация встречается среди американцев европейского происхождения в трех случаях на 1000 человек.

Насколько я могу судить, ни одно из этих заболеваний не влияло на мое здоровье, поскольку, как я уже говорил, это рецессивные заболевания, а я был лишь носителем мутации. Все четыре мутации очень редки, и обычно на них не делают анализы будущим родителям, которые планируют зачатие, если только они сами или члены их семей не болеют соответствующими заболеваниями. Но теперь, вооруженные этой информацией, мои дочери, племянники и кузины могут, если захотят, сделать анализ на мутации в этих генах. Будущие поколения моей семьи могут не заводить детей с партнерами, несущими эти рецессивные мутации. Хотя обсуждение этого дивного нового мира с потенциальными супругами будет непростым. Готов ли я генетически дискриминировать моего будущего зятя, если у него обнаружатся мутации в ATP7B ? Надеюсь, что нет.

Тем не менее я ожидаю, что таких первопроходцев в области секвенирования генома, как я, будет все больше и больше и они будут оказывать давление на предполагаемых супругов, чтобы те сделали генетический анализ для выявления рецессивных заболеваний, прежде чем заводить детей.

Получив последовательность своего генома и обнаружив, что с высокой вероятностью у меня впереди долгая здоровая жизнь, я почувствовал воодушевление и желание в дальнейшем улучшить заботу о своем организме. Я торжественно пообещал регулярнее заниматься физическими упражнениями, лучше питаться, сбросить вес и скопить средства для жизни на пенсии, которая может быть долгой. Я также узнал кое-что новое о моем происхождении и о связи со всем остальным человечеством. Я рад, что мои находки могут принести полезную информацию будущим поколениям моей семьи.

Отрывок предоставлен для публикации издательством «Альпина Паблишер»